В мире биологии совсем нередко встречаются открытия вроде: «Такого ведь быть не должно?» Именно так произошло с кошками. Несмотря на репутацию животных, почти не подверженных атеросклерозу, у некоторых из них обнаружили тяжелые поражения сосудов, удивительно похожие на человеческие. Разгадка этой аномалии привела исследователей к обнаружению редкой генетической мутации и открывает новые перспективы для изучения болезней сердца.
Атеросклероз считается одной из главных причин смертности людей во всем мире. Это хроническое воспалительное заболевание сосудов развивается из-за накопления холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), на стенках артерий. Со временем в сосудах образуются атеросклеротические бляшки, нарушающие кровоток.
Одним из самых опасных факторов риска развития атеросклероза у человека является семейная гиперхолестеринемия. То бишь такое наследственное заболевание, при котором уровень холестерина в крови остается аномально высоким с самого рождения. В результате это приводит к раннему и тяжелому атеросклерозу. Повышается риск инфаркта и инсульта в молодом, иногда даже детском возрасте.
Чаще всего проблема связана с одним из трех генов: LDLR, APOB и PCSK9. Ген APOB отвечает за синтез аполипопротеина B, одного из главных белков «плохого» холестерина. Мутации, которые вызывают избыток аполипопротеина в крови, приводят к развитию атеросклероза.
Ген LDLR кодирует одноименный белок-рецептор на поверхности клеток, преимущественно в печени. Такие рецепторы распознают и захватывают из кровотока частицы ЛПНП, которые затем перерабатываются внутри клетки. При наличии мутаций в гене LDLR рецепторы теряют способность правильно связывать и поглощать холестерин.
Чем хуже работает этот механизм, тем больше ЛПНП остается циркулировать по організму даже при правильном питании и здоровом образе жизни. На сегодняшний день известно более двух тысяч таких патогенных мутаций. Дефекты гена LDLR являются причиной 80-85% случаев семейной гиперхолестеринемии.
Есть и другой важный участник процесса. Белок PCSK9 регулирует количество рецепторов LDLR, ускоряя их разрушение. Чем активнее действует PCSK9, тем меньше рецепторов остается на поверхности клеток печени и тем хуже организм очищает кровь от избытка холестерина.
Любопытно, что среди большинства видов животных атеросклероз встречается крайне редко. Более того, кошки долгое время считались особенно устойчивыми к этому заболеванию. Ибо в ходе эволюции они утратили ген PCSK9. А его отсутствие должно способствовать более активной рециркуляции рецепторов LDLR, что помогает эффективнее удалять холестерин из крови.
Сие особенно интересно, если вспомнить, что кошки являются облигатными хищниками. Их естественный рацион богат белками и жирами, однако серьезные заболевания артерий у них регистрируются крайне редко. Поэтому сообщение о спонтанном атеросклерозе у представителей породы коратов стало настоящей сенсацией.
У некоторых чистокровных коратов обнаружили тяжелую гиперхолестеринемию, сопровождавшуюся клиническими признаками застойной сердечной недостаточности. Заболевание прогрессировало и в конечном итоге приводило к гибели животных. Гистопатологическое исследование показало поразительную картину. В сосудах кошек формировались поражения, практически неотличимые от человеческого атеросклероза.
По мере развития болезни возникали сложные фиброатеромы с массивным накоплением холестерина, разрушенными липидными ядрами и даже отложением кальция. Характерной особенностью оказалось поражение коронарных артерий. Именно такие изменения способны приводить к ишемии сердечной мышцы и повреждению миокарда.
Как и у людей, болезнь развивалась скрытно. В течение многих лет никаких внешних признаков не наблюдалось, а симптомы появлялись лишь на поздних стадиях, когда сосудистые изменения уже становились серьезными. Но что примечательно, мурлыки доживали до среднего и пожилого возраста.
Чтобы выяснить причину заболевания, ученые провели полногеномное секвенирование. В гене APOB опасных мутаций обнаружить не удалось. Зато нашли два варианта в гене LDLR. Один из них оказался особенно важным. В гомозиготном состоянии он приводил к потере функции кодируемого белка.
То есть болезнь развивалась только у особей, получивших дефектную копию гена от обоих родителей. Если же «сломанный» вариант присутствовал только в одном экземпляре, животные оставались здоровыми. Таким образом, у коратов мутация рецессивная и страдают исключительно гомозиготные особи.
У людей семейная гиперхолестеринемия имеет доминантный характер. То есть достаточно получить в наследство одну поврежденную копию гена и вторая нормальная уже не спасает. У коратов ситуация выглядит иначе. Ученые предполагают, что отсутствие PCSK9 помогает носителям одной мутантной копии гена поддерживать достаточное количество функционирующих рецепторов LDLR
Другими словами, кошачий организм словно располагает дополнительной системой компенсации. Именно она может объяснять, почему гетерозиготные животные остаются здоровыми, а болезнь проявляется только у тех, кто получил два дефектных гена.
До недавнего времени связанные с мутациями LDLR спонтанные животные модели семейной гиперхолестеринемии были известны лишь у кроликов, свиней и макак-резусов. Теперь к этому списку добавились и кошки породы корат. Причем у последних одновременно отсутствует ген PCSK9 и нарушена работа LDLR.
Вариант кошачьего LDLR представляется легкодоступным для редактирования ДНК с помощью метода CRISPR-Cas9. Таким образом, кораты могут стать перспективной доклинической моделью для исследований и потенциальных терапевтических средств на основе редактирования генов. Если это сработает на кошках, то в будущем можно будет так же лечить людей.
